〈元甫醫學園地〉糖尿病新藥：胰島素增敏劑

胰島素增敏劑（insulin sensitizers）是1999年在美國上市應用於第2型糖尿病的新型降血糖藥，它與之前的降血糖藥有著截然不同的作用機轉（能促進PPAR-γ受體的作用），而降低胰島素抗拒性。目前臨床上普遍使用的胰島素增敏劑有兩種：

（1）rosiglitazone（Avandia 梵帝雅）
（2）pioglitazone （Actos 愛妥糖）

不幸的是，2007年美國FDA（聯邦食品暨藥物管理局）對Avandia與Actos的使用安全提出嚴重警示：

（1）8月美國FDA先是同時對Avandia與Actos發出嚴重的警語：可能會引起或惡化心臟衰竭。
（2）11月美國FDA又要求對Avandia加註「黑盒子警示說明」（black box warning），「黑盒子警示說明」是FDA最嚴重使用安全上的警告，因為使用Avandia可能會增加心肌缺血（myocardial ischemia）的可能性。

本文將要針對這些警示的背後，探討胰島素增敏劑有何作用上的優點？但是又有何使用上的危險（副作用）？

▲優點

（一）降低胰島素抗拒性

胰島素增敏劑的作用是降低胰島素抗拒性（insulin resistance），使細胞對胰島素的敏感性提升，讓血中葡萄糖進入細胞被利用，達到降血糖的目的。尤其值得注意，第2型糖尿病初期的主要病理缺陷是胰島素抗拒性而不是胰島素缺乏，所以使用胰島素分泌促進劑並不恰當，而胰島素增敏劑的使用就顯得恰如其份。

胰島素增敏劑應用在第2型糖尿病時，可單獨使用或與其它藥物 metformin、sulfonylureas、insulin同用。傳統的降血糖藥與胰島素增敏劑作用機轉的比較如下表：

（二）作用機轉

（1）脂肪是一種內分泌組織
以往認為脂肪組織只是囤積脂肪（三酸甘油脂）的地方，最近的研究發現脂肪組織是人體很重要的內分泌組織，能分泌多種荷爾蒙控制肌肉與肝臟的代謝。當脂肪細胞儲存過多脂肪時（肥胖），就會增加某些荷爾蒙與減少某些荷爾蒙，來增加胰島素抗拒性。

（2）胰島素增敏劑如何改善胰島素抗拒性？
這是一項很複雜的機制。簡單來說，胰島素增敏劑可以促進脂肪細胞細胞核內PPAR-γ受體（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）的活性，因而加強了胰島素的作用。胰島素抗拒性減少，胰島素的作用就會增強，因而產生下列兩種效應使血糖降低：①血中葡萄糖進入肌肉組織被利 用、②肝臟產生的葡萄糖減少。此外，脂肪代謝也會趨向正常（血中三酸甘油脂降低、高密度脂蛋白膽固醇增加）。

▲副作用

（一）引起或惡化心臟衰竭

Avandia 與 Actos都可能會引起或惡化心臟衰竭，所以較嚴重心臟衰竭的病人不宜使用此類藥物，較輕微心臟衰竭者也要小心使用。造成此副作用的機轉是Avandia 與 Actos會引起水份滯留而導致水腫。2007年8月美國FDA同時針對Avandia與Actos發出嚴重的警語，因為可能會引起或惡化心臟衰竭。

（二）增加心肌缺血的機率

（1）Avandia會增加心肌缺血的機率：
2007 年5月《新英格蘭醫學》雜誌 （New England Journal of Medicine ）刊登心臟病學美國學院（American College of Cardiology）主席 Nissen醫師的文章，Nissen醫師說：「服用Avandia產生心臟病急性發作（急性心肌缺血或梗塞）的機率增加43％，死於心臟病的機率增加 64％。」這份研究報告震驚了醫學界，因為2/3的糖尿病患者的死亡原因就是心臟方面的疾病。2007年11月FDA要求對Avandia加註最嚴重的警 語：使用Avandia可能會增加心臟病急性發作的危險性，但是FDA並未對此項問題下最後的定論。

（2）Actos可降低心肌缺血的機率：
有些研究顯示Actos可降低心臟病急性發作的危險性。

（三）肝毒性

Avandia與 Actos肝毒性的發生很罕見，但仍須注意。所以使用此類藥物前和使用期間仍需要定期做肝功能檢驗，因為同類藥物 troglitazone就是因為引起致命的肝毒性而被禁止使用。如果肝功能指數高於正常值的2.5倍，就不宜再使用此類藥物。

（四）其它

（1）有發生低血糖的可能性，必須告知病人如何判別與處置。
（2）可能造成體重的增加，可能是因為體液的滯留。
（3）婦女如果曾有排卵的問題，服用此類藥物可能會有促進排卵的作用而增加懷孕的機率，因此必須考慮採取避孕措施。
（4）懷孕與哺乳的用藥安全性尚未確立，已懷孕或打算要懷孕或正在哺乳的婦女要小心使用。
（5）Avandia有引起眼睛黃斑部水腫的病例報告，Avandia有增加惡性腫瘤罹患機率的臨床報告，女性患者使用Avandia可能會提高骨折的風險。

▲結語

因為能改善第2型糖尿病的胰島素抗拒性，胰島素增敏劑的開發與使用的確為糖尿病的治療帶來新希望。但是，經過多年的臨床研究，胰島素增敏劑的安全性受到質 疑。Avandia與 Actos兩者都會使心臟衰竭惡化；更值得注意的，Avandia可能會增加心臟病急性發作的機會，但是有研究顯示Actos反而可降低心臟病急性發作的危險性。這些都需要作更多大規模的臨床研究來加以確認。◇

文／王元甫（內科專科醫師）