年癡呆症,又稱阿爾茲海默症,一直是醫學界難以攻克的難題。即使科學家們早已發現一種叫做ApoE的載脂蛋白是老年癡呆發病的主要原因之一,但是多年來的藥物研發努力卻常常以失敗告終。 poE是人體內一種參與膽固醇代謝和運輸的蛋白質。

這種蛋白在人體內有三種形式,ApoE2、ApoE3和ApoE4。其中屬ApoE3最為常見。和ApoE3相比,ApoE4蛋白只有一處不同。可是這一處不同就足以使蛋白產生巨大的結構和功能變化。據科學家研究,當人體攜帶一個拷貝的ApoE4基因時,患老年癡呆的風險會增加一倍,而攜帶兩個基因拷貝時,患老年癡呆的風險則會增加12倍。 

人體攜帶ApoE4基因 失智風險增加

近期,加州Gladstone研究所的研究員在《自然-醫學》(Nature Medicine)期刊上發表文章表示,他們首次利用人腦細胞作為研究模型,不僅確認了ApoE4加劇有害蛋白沉澱並導致老年癡呆的病理,同時還研發出一種小分子,可將ApoE4轉變為類似於ApoE3的蛋白,從而消除其對大腦的傷害。

在過去10年中,大部份老年癡呆症的研究都是以小鼠作為研究模型。可是往往很多在小鼠體內看似非常成功的實驗,在臨床研究中卻屢屢受挫,主要原因還是小鼠和人體的差異所致。 

為了使研究結果更具代表性,Gladstone研究所的科學家首次從攜帶兩個ApoE4拷貝的老年癡呆症患者身上採集皮膚細胞,並將其誘導成神經細胞,作為研究對象。同時,他們還採集了具有兩個ApoE3基因拷貝的健康人體皮膚細胞作為對照。 

科學家們發現,變性的ApoE4蛋白在細胞內不僅無法正常運作,而且會分解成眾多片段,並引發老年癡呆症患者腦中常見的蛋白沉澱。 

而在小鼠研究中,科學家們卻沒有觀察到由ApoE4引起的澱粉樣蛋白沉澱。這也讓科學家們更加確認了ApoE4蛋白在小鼠和人體內控制著不同的蛋白代謝途徑。這也解釋了以往藥物研發的失敗原因所在。 

針對ApoE4蛋白對大腦的毒副作用,科學家們研發出一種化學分子,可以改變ApoE4蛋白的結構,使其恢復成類似ApoE3的無毒狀態。在經這種分子處理過的、攜帶ApoE4基因的神經細胞中,和老年癡呆相關的病理症狀消失,細胞恢復了正常的功能,同時存活率增高。

科學家們希望這一發現可以儘快投入臨床實驗,並為老年癡呆症患者帶來福音。◇

 

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