健康的結腸是一個非常有效的器官，可從食物中擠出營養和水分，同時排出廢物。但有時，少量異常細胞會在結腸內壁生長並轉化為癌症。結腸癌相對常見，但很難發現。只能通過結腸鏡檢查或手術來確認。最近，年輕人中結腸癌發病率出現至今無法解釋的上升，這使得了解其發病機制以及預防措施變得更加迫切。

確定結腸癌的成因是一場複雜而漫長的探索，但3月20日發表在《自然》（Nature）雜誌上的新研究指出了一條有希望的線索：一種通常在人類口腔中發現的細菌。研究發現，「具核梭桿菌」（Fusobacterium nucleatum）亞種內的特定亞型與結腸癌的生長有關。研究作者表示，這些結果可能會帶來更好的結腸癌無創診斷方法，甚至可能提出針對這些細菌消除腫瘤的新療法。

具核梭桿菌與牙菌斑和牙齦炎相關，自然存在於口腔微生物組中。十年前，科學家發現這種細菌在結腸癌中的出現頻率高於正常結腸組織。這項新研究的共同資深作者——弗雷德哈欽森癌症中心的生物學家蘇珊布爾曼（Susan Bullman）說：「這特別有趣，因為這種微生物在未罹癌的人體中通常不會存在於口腔以下的消化道中。」為進一步探索微生物與結腸癌的關係，布爾曼及其同事對結腸癌腫瘤內的具核梭桿菌進行了廣泛的測序，並研究了微生物如何影響腸道環境。研究小組首先分析了結腸腫瘤中發現的具核梭桿菌的基因組，以便將其與口腔中發現的基因組進行比較。小組收集了大約一百人的結腸腫瘤，然後將腫瘤打碎，並將其放置在瓊脂平板上，讓其中的微生物生長。

基因測序進行對比

從這些培養物中分離出具核梭桿菌後，科學家們進行了一種稱為「長讀測序」（long-read sequencing）的過程，以全面了解該細菌的基因組。該研究的第一作者瑪莎澤佩達里維拉（Martha Zepeda-Rivera）表示，大多數傳統測序方法都依賴於科學家所說的「短讀」，這就像「組裝一個無法了解其全貌的拼圖」。「通過長讀測序，就像用相機拍照一樣，你可以得到完整的照片。」

研究小組把來自結腸癌組織的這些序列與來自健康個體口腔的具核梭桿菌的序列進行了比較。這揭示了一個亞種（稱為「動物具核梭桿菌」）內的兩個主要演化支，它們可以通過DNA鹼基和編碼蛋白質模式的差異進行區分。這兩個演化支中的細菌在顯微鏡下也有不同的外觀：第二個演化支中的樣本比第一個演化支中的樣本更長更薄。

來自結腸腫瘤的具核梭桿菌絕大多數落入第二演化支。這個分支的基因組似乎編碼了一些特徵，可助細菌在從口腔到腸道的危險旅程中生存下來，例如能在惡劣環境（如發炎的胃腸道）中獲取營養或具有更好地侵入細胞的能力。弗雷德哈欽森（Fred Hutchinson）癌症中心的遺傳學家——該研究的共同資深作者克里斯托弗約翰斯頓（Christopher Johnston）解釋說，這些微生物還具有細菌中「最有效的耐酸性系統」之一，這使其能夠耐受胃的酸性環境。

研究結果表明，第二個演化支中的微生物與結腸癌的相關性更強，這促使研究人員進一步探索這些微生物如何在小鼠模型中與腸道相互作用。他們給一組小鼠口服單劑量的來自第一個演化支的具核梭桿菌，另一組小鼠服用第二個演化支，然後計算形成的腫瘤數量。與接受第一個演化支的細菌或未接受細菌的對照小鼠相比，服用第二個演化支的小鼠出現了大腸腫瘤的數量明顯增多。

當科學家們測量攜帶第二個演化支細菌的小鼠腫瘤內的代謝分子時，發現，與對照組和第一個演化支細菌組的小鼠相比，與氧化應激、癌細胞分裂和炎症造成的細胞損傷相關的分子更多。里維拉說：「這個結果支持第二演化支細菌會誘發發炎和癌變環境的觀點。」

重大意義和未來方向

哈佛醫學院病理學家荻野修二（Shuji Ogino，未參與這項新研究）表示，識別與結腸癌相關的具核梭桿菌變異體，有助於深入了解其在疾病發展中的作用。不過，他指出，需要進一步的來自更多結腸癌患者的證據，也需要更多研究來了解細菌究竟是如何促進炎症和癌症進展的。

約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的生物學家辛西婭西爾斯（Cynthia Sears）對這項研究進行了同行評審，她說，這項研究的結果也可能有助於尋找一種低成本、無創的策略來識別結腸癌高危人群。「我們需要一種方法，能夠將風險較高的人篩檢出來。」她補充道。西爾斯表示，可以開發一種測試，通過口腔拭子或糞便樣本來簡單地篩查這種細菌的存在。研究還發現，第二個演化支的細菌在結腸癌患者的糞便樣本中也更為普遍。

除了預測癌症的診斷工具外，布爾曼、約翰斯頓和里維拉還設想開發一種針對第二個演化支中的動物具核梭桿菌的疫苗。這種方法類似於針對人類乳突病毒的疫苗，即開發專門針對與疾病最相關的某種病毒亞型的疫苗。

研究作者表示，這項新發現是了解如何利用這些微生物來應對結腸癌的重要一步。「由於我們確定了腫瘤的特定演化支，它就如同提供了一個路線圖。」約翰斯頓說：「現在我們已經明確指出了下一步研究的那些不同之處。」◇

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