科學家找到了一種方法，恢復了因一種罕見的高風險遺傳性疾病而受損的腦細胞。

一個研究小組在《自然》（Nature）雜誌4月24日發表的論文中說，一種被稱為「反義寡核苷酸」（antisense oligonucleotide）的藥物可使人類神經元簇正常發育，即使它們攜帶導致蒂莫西氏症（Timothy syndrome）的突變。

此方法有助於研究人員開發針對其它遺傳疾病的治療方法，包括一些導致精神分裂症、癲癇、過動症和自閉症譜系的疾病。

「這讓人興奮，因為我們現在有了一個工具。」史丹佛大學精神病學和行為科學教授、該研究的資深作者帕斯卡（Sergiu Pasca）博士說。

「對於許多我們認為無法治癒的疾病來說，這是一個新時代的開始。」未參與這項研究的貝勒醫學院教授佐格比（Huda Zoghbi）博士說。

但佐格比說，上述這些疾病大多涉及多個而非單一一個基因，目前科學家對這些多基因疾病尚沒有足夠的了解，無法用反義寡核苷酸對它們進行有效的治療。

由罕見疾病得到的啟發

全球診斷出蒂莫西症候群的人數不到100人。患有這種疾病的兒童通常患有心臟病、自閉症、癲癇、發育遲緩和智障。

但由於蒂莫西症候群是由單一基因突變引起的，因此科學家找到了一種研究影響大腦發育變化的方法。

帕斯卡說，「基因上非常明確定義的罕見病症是了解其它更常見疾病的窗口，或『羅塞塔石碑』（Rosetta Stones）。」因此，他在過去15年裏一直在研究導致蒂莫西綜合症的y基因突變是如何改變腦細胞的。

首先，帕斯卡及其團隊使用蒂莫西氏症患者的皮膚細胞在攜帶突變基因的培養皿中培養神經元。然後，繼續研究大腦「類器官」（brain organoids）的突變，類器官是一簇活的人類神經元，它們將自己組裝成類似腦組織的結構。

接下來，團隊創建了大腦「組合體」（brain assembloids），其中涉及幾個彼此連接和相互作用的類器官，就像發育中的大腦某些區域一樣。

2022年，團隊將帶有蒂莫西症候群基因突變的類器官移植到新生老鼠的大腦中。與培養皿相比，這使得腦細胞有了更長的時間進行發育。

修復每一個細胞

所有這些實驗使帕斯卡的團隊能夠詳細了解蒂莫西綜合症是如何影響大腦細胞的。

他們發現，突變發生在一個名為CACNA1C的基因上，該基因參與控制鈣離子進出細胞的流動。這種「鈣訊號傳導」反過來會控制細胞發揮其功能所需的許多過程。

帕斯卡的實驗室表明，帶有蒂莫西綜合症突變的神經元細胞異常的小，並且與其它神經元形成連接的能力較差。某些突變的神經元在發育過程中從大腦的一個區域遷移到另一個區域的能力也有受損。

「我們基本上已對這些異常情況進行了分類。」帕斯卡說，「在某一時刻，當我們收集到了有關這種疾病的足夠訊息，一種治療方法就會自然浮現。」

此方法意味著開發一種反義核苷酸，這是一小段合成遺傳物質，它可以改變細胞產生的蛋白質。治療蒂莫西氏症的反義核苷酸旨在以健康的蛋白質取代有缺陷的蛋白質，這樣它就實質上抵消了導致該疾病的基因突變。

為了看看這種反義核苷酸藥物是否有效，團隊用新生老鼠做了一項實驗。首先，將含有蒂莫西症候群突變的大腦類器官移植到老鼠的大腦皮質。隨著類器官的生長，開始出現與蒂莫西患者大腦相同的缺陷。然後，研究小組將反義核苷酸藥物注射到老鼠的神經系統中。「幾天之內，它就開始挽救或恢復我們多年來所觀察到的所有缺陷。」帕斯卡說。

類器官中的神經元變得更大並與其它神經元形成更多的連結。細胞也正常遷移並具有電活動，表示鈣訊號系統可以正常運作了。

將成果應用到人類大腦

實驗室希望，未來幾年內在蒂莫西氏症候群患者身上嘗試這種反義核苷酸藥物（或稱「反義藥物」，antisense drugs）。他們也正在研究鈣訊號傳導——蒂莫西綜合症中受影響的細胞過程——如何在更常見的疾病中發揮作用，包括精神分裂症（schizophrenia）、雙相情感障礙（bipolar disorder）和自閉症譜系障礙（autism）。

同時，科學家正在研究反義藥物，用於治療其它影響大腦發育的罕見遺傳疾病。這些包括安格曼綜合症（Angelman syndrome）和德拉維綜合症（Dravet syndrome）。

一種用於治療脊髓性肌肉萎縮症（一種影響肌肉力量的遺傳性疾病）的反義藥物於2016年獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批准。

所有這些病症都是由單一基因突變引起的。佐格比說，針對涉及多個基因變異的疾病（例如大多數的自閉症、精神分裂症和癲癇症）的反義治療可能更難開發。

她說，即使如此，現在有理由相信科學家們正在接近治療這些疾病的策略。

1985年，佐格比放棄了兒童神經科醫生的工作去從事研究，因為「我們無法為患有雷特綜合症（Rett syndrome）和脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia）等毀滅性遺傳疾病的患者提供任何幫助」。「我們不知道是甚麼導致了這些疾病。」她說。

現在，科學家們知道了導致數百種兒童疾病的基因變化，並開始開發針對某些疾病的治療方法，包括蒂莫西症候群。

「這對我來說是夢想成真。」佐格比說。#

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