諾華、諾德心臟藥物臨床試驗失敗

近日，瑞士諾華公司（Novartis）的一項旨在治療遺傳性心臟病的藥物試驗失敗，未能減少死亡和非致命性心臟病發作。

這是接受臨床試驗的此類幾種藥物中的第一種。

詳細試驗結果顯示，儘管諾華公司研發的藥物pelacarsen使血液中常見的Lp（a）顆粒減少了78%，但在近五年的時間裏，每月服用一次該藥並未對預防第二次心臟病發作、降低中風風險或減少因動脈阻塞而需要緊急手術的風險，產生任何效果。

該試驗納入了8300多名患者。患者被隨機分配接受每月70毫克劑量的pelacarsen或安慰劑治療，並接受平均4.7年的追蹤。

所有患者先前均發生過重大心血管事件，例如心臟病發作。其它危險因素，如高LDL膽固醇和高血壓，均受到了嚴格控制。

然而，這種藥物未能帶來任何實質的益處。

約20.6%的患者因不良反應而停止服用pelacarsen，而服用安慰劑的患者則為7.5%。

克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）的史蒂文‧尼森博士（Dr. Steven Nissen）周六（11月7日）在芝加哥舉行的美國心臟協會（American Heart Association, AHA）會議上公布了這項試驗失敗的消息，並表示「全世界的人，包括我，都曾認為這會成功。」

此前，9月，諾華公司及其合作開發商伊奧尼斯製藥（Ionis Pharmaceuticals）宣布其藥物未能達到試驗的主要目標，但專家和投資者渴望了解細節，看看這種療法是否仍有一些好處。

尼森在一次採訪中說，「它甚麼作用也沒有，一點也沒有。」

諾德試驗失敗

在AHA會議上公布的第二項試驗失敗則是丹麥諾和諾德（Novo Nordisk，簡稱諾德）的藥品ziltivekimab。雖然這種旨在減少心臟發炎的藥物達到了減少發炎的預期目標，但是，未能預防重大不良心血管疾病發生。

哈佛大學布萊根婦女醫院（Brigham and Women's Hospital）的保羅‧里德克博士（Dr. Paul Ridker）是解釋發炎與心臟病之間聯繫的先驅。他於周六宣布了諾和諾德公司抗發炎藥物 ziltivekimab的試驗結果。

該藥物旨在中和白細胞介素-6，而白細胞介素-6是高風險心臟病患者發炎的主要來源。

這家丹麥製藥公司以其GLP-1糖尿病和肥胖症藥物而聞名，該公司在7月宣布，一項涉及6300名患有心臟病、晚期腎臟病和全身性發炎的患者的研究未能顯示出療效。

雖然該藥物如預期般降低了炎症，但與安慰劑相比，並未降低死亡、心臟病發作或中風的風險。

這一消息震驚了許多專家，也讓諾和諾德希望拓展其重磅GLP-1產品線以外的業務的願望變得黯淡。

9月7日，諾和諾德根據獨立數據監測委員會的建議，終止了另外兩項評估ziltivekimab治療心臟衰竭和發炎患者的後期試驗，該委員會認為這些試驗不太可能成功。

里德克提出，該藥物可能是在病情過於嚴重而無法對抗發炎干預的人群中進行研究的，但他表示，針對發炎的治療仍然具有吸引力。

加州大學洛杉磯分校的徐小英（Priscilla Hsue，音譯）博士（她沒有參與這項研究）在簡報會上提到，ziltivekimab試驗涉及的人群病情極其嚴重，發炎可能已經造成了損害。

總而言之，這些試驗都對一些涉及心臟病關鍵因素的基礎理論提出了質疑。

其它降Lp（a）藥物

目前，對於高Lp（a）患者尚無治療方法。高Lp（a）是一種心臟病遺傳風險因素，據估計影響到全球約20%的人口，但很少有人知道自己患有這種疾病。研究人員希望看到降低Lp（a）水平能產生與他汀類藥物（statins）類似的益處，即通過降低低密度脂蛋白（LDL，即所謂的「壞膽固醇」）的水平，顯著降低心臟病發作和中風的風險。

除了周六發表在《紐英倫醫學雜誌》（the New England Journal of ​Medicine，NEJM）上的研究之外，諾華團隊還進行了一項獨立的統計分析，並發表在《紐英倫醫學雜誌證據》（NEJM Evidence）上。該分析考察了多項指標，包括三個月後Lp（a）水平下降幅度高於平均水平的患者，並且僅納入了堅持完成試驗的患者，結果仍然顯示沒有獲益。

波士頓大學心臟病學教授唐納德‧勞埃德-瓊斯博士（Dr. Donald Lloyd-Jones）在一次媒體簡報會上表示，在獲得更多不同患者群體的數據之前，他不會建議放棄將Lp（a）作為致病風險因素或治療靶點。

Pelacarsen屬於反義寡核苷酸（ASO）類藥物，該類藥物可減少由缺陷基因產生的蛋白質的產量。

其它針對Lp（a）的實驗性藥物，如美國安進公司（Amgen）的藥物olpasiran和禮來公司（Eli Lilly）的藥物lepodisiran，依賴小干擾RNA（siRNA），並且已被證明能將Lp（a）水平降低約95%。

安進公司的3期臨床試驗結果預計將於2028年初公布，而禮來公司的3期臨床試驗結果預計將於2029年公布。

尼森也是lepodisiran試驗的負責人。他表示，仍有強有力的證據表明Lp（a）是心臟病的主要原因，並指出pelacarsen與其它療法之間的差異可能會影響未來試驗的結果。

他指出，pelacarsen是在已經發生過一次重大心血管事件的人身上進行測試的，而禮來和安進公司進行的試驗則包括更多從未發生過心臟病或中風的患者。

他還表示，siRNA已被證明具有更好的耐受性和更高的療效，「但這是否能轉化為更好的治療效果，還有待觀察」。

（本文參考了路透社的報道）#