《科學》期刊最新研究 拆解一類「組蛋白修飾」 有助開發抗癌新藥

香港大學研究團隊拆解了人體DNA中遺傳信息被「讀取」的一個過程，揭示了在錯誤「讀取」下會如何導致發育缺陷及多種癌症，為開發相關抗癌新藥帶來曙光，研究結果已於期刊《Science》發表。

人體中各種類型的細胞具有幾乎完全相同的DNA序列（基因），當製造特定類型的細胞（如幹細胞、神經元細胞）時，每個細胞需仔細「選擇」要表達的基因。基因表達受到多種「組蛋白修飾（Histone Modification）」的調控，在這過程中出錯可能導致癌症等嚴重疾病。

不同類型的組蛋白修飾可以發射不同的信號，以控制基因表達、DNA複製及修復。要發現各種組蛋白修飾如何實現其生物學功能，必先找出能識別它們的「閱讀器」。

「閱讀器」是一類能識別特定組蛋白修飾、從而通過上調或下調對應基因的表達，來「解析」組蛋白修飾的蛋白。然而，目前許多「閱讀器」仍未被確認，因而限制了科學界對基因調控的理解。

港大化學系李祥教授的研究團隊，致力於找出各種組蛋白修飾的「閱讀器」。一種方法是使用含有組蛋白修飾的多肽（即組蛋白的一小段）作為「魚餌」，加上配備了光激活化學基團的「釣鈎」，透過照射紫外線「垂釣」這些「閱讀器」。

李祥團隊對組蛋白—H3離氨酸79的甲基化修飾（H3K79me2）的研究取得了突破。哺乳動物胚胎中H3K79me2缺失可導致多種發育異常，包括生長障礙、心臟擴張，甚至死亡。在兒童白血病等多種癌症中，H3K79me2大大高於正常水平，甚至出現在不該出現的位置。

「要抓住H3K79me2的『閱讀器』，我們必須改良『魚餌』和『釣鈎』。」李祥團隊花了五年多時間開發新工具，以化學合成的一個帶有H3K79me2修飾的完整核小體作為「魚餌」，並將新「釣鈎」安裝到合成的核小體上，成功將一種menin蛋白質鑒別為 H3K79me2的「閱讀器」。

為了解menin如何「讀取」H3K79me2標記，團隊採用了冷凍電子顯微鏡，來呈現出它們相互作用的分子細節，這些細節比人眼的分辨率極限還要小數百萬倍。李祥教授表示，「揭示 menin如何結合 H3K79me2的細節是開發相關抗癌新藥的關鍵因素。」◇

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《科學》期刊最新研究拆解一類「組蛋白修飾」有助開發抗癌新藥