1941年1月4日－1月14日，在安徽南部涇縣茂林，國共發生軍事衝突，新四軍所屬軍部兵力與皖南部隊9,000餘人，除約2,000人分散突圍外，大部被殲或被俘，是謂「皖南事變」。
皖南事變有深刻、複雜的背景。1936年12月的西安事變，給了「長征」（實為潰逃）至陝北的紅軍一個喘息之機，用毛澤東的話是「把我們從牢獄之災中解救了出來」。而1937年「七七事變」，又給了中共壯大的歷史性機會。
國民政府全面抗戰，中共卻「七分發展、二分應付、一分抗日」。1938年9月29日至11月6日，中共召開六屆六中全會（毛稱「六中全會是決定中國之命運的」）， 明確「獨立自主」原則，「反對一切經過統一戰線」，也就是口頭服從、實際反對蔣介石的領導；制定「鞏固華北，發展華中」的戰略，並以「右傾投降主義」名義撤換了王明，劉少奇入主華中（出任中原局後華中局書記，直至1943年回到延安），領導新四軍。
1937年10月，中共留在南方八省的紅軍和游擊隊被改編為新4軍，下轄四個支隊，隸屬於三戰區，但實質並不受國民政府軍事委員會指揮。在劉少奇的領導下，根據「發展華中」戰略，新四軍制定了「向北發展、向東進攻、向南鞏固」的行動方針，擅自擴軍和擴大游擊區域，並屢屢攻擊國軍，較大者如黃橋戰役（1940年9-10月，曾經血戰台兒莊的國軍韓德勤部傷亡1.1萬餘人）、曹甸戰役（1940年11月29日至12月16日，韓德勤部傷亡8,000餘人）等。
對此，蔣介石基於抗日大局，基本方針則是：「一面則準備軍事 ，一面則仍主政治方法解決，不使全面破裂。」（在毛澤東看來，就是「實則他們很怕內戰，很怕根本破裂國共合作 」，以為有機可乘。）國民政府多次命令新四軍江南江北部隊都撤到黃河以北，使兩軍脫離接觸。同時，同意給新四軍八路軍擴編增餉至10萬人，但不允許建立地方政權組織。
但是，毛澤東另有陰謀。
第一，期待蘇聯按波蘭模式瓜分中國。1939年8月23日，蘇德簽訂互不侵犯條約。9月1日德國進攻波蘭（第二次世界大戰於此正式爆發），16天後蘇聯從東部入侵波蘭，波蘭被瓜分。是年9月，斯諾再訪延安，蘇聯對中共的幫助是否會採取佔領半個波蘭那樣的形式？毛肯定地答覆：「按照列寧主義，中國這種可能性是存在的。」換句話說，史太林如果和日本人瓜分中國，毛就會當上中國半壁江山的統治者。這是毛的渴求。（史太林支持國民政府抗戰，是要中國拖住日本，但同時亦有聯日瓜分中國之意。1941年4月13日簽訂《蘇日中立條約》，蘇聯援華物資銳減並逐漸中止，中國抗戰轉入了一個非常艱難的時期。不過，是年6月22日蘇德戰爭爆發，12月7日日軍偷襲珍珠港，中美聯盟，日蘇瓜分中國淪為空想。）
第二，由「聯蔣抗日」變為「聯日反蔣」。中共在對日本、蔣介石的策略口號，幾經變化，從「反蔣抗日」到「聯蔣抗日」、「擁蔣抗日」。但在抗日戰爭進入戰略相持階段（武漢會戰之後），中共主動與日秘密接觸，向日軍提供國軍情報，表面上高喊抗日抗日，實際已「聯日反蔣」。（毛澤東說：「一些同志認為日軍佔地越少越好，後來才統一了認識，讓日軍多佔地方才是愛國。否則變蔣介石的國了。國中有國，蔣、日、我，三國誌。」）在華中，中共與日軍達成默契：新四軍保證東南鐵路交通暢行安全，日本人對新四軍在農村發展不問不聞。華裔學者謝幼田根據大陸近年出版的書籍、中共文獻、將帥回憶錄等等所撰寫的《中共壯大之謎——被掩蓋的中國抗日戰爭真相》（香港明鏡出版社，2002年8月），日本築波大學名譽教授遠籐譽根據日本外務省的解密檔案與日本間諜回憶錄等等所撰寫的《毛澤東與日軍共謀的男人》（2015年11月，日本出版），對此有詳實考證，本文不贅。
第三，毛澤東欲激怒蔣介石引發全面內戰。毛澤東一直在尋找時機，發動內戰，把蘇聯人拉進來，一起推翻蔣介石（這也是毛嚴厲批評百團大戰的原因所在）。新四軍就是毛所設計的一個誘餌。本來，為避免國共火併，1940年7月17日，蔣介石正式發布命令，限新四軍軍部一個月撤離江南到江北去。毛置之不理。直至10月19日，蔣下最後通牒，毛才同意北撤。項英領導的新四軍軍部過江有兩條路：一條經皖東的繁昌、銅陵；另一條走長江下游蘇南鎮江。蔣規定走皖東路，原因是鎮江一線國民黨韓德勤部正和新四軍打仗，怕項英部去參戰。12月30日，毛澤東卻電令項英走蘇南鎮江過江，而且沒有通知蔣介石，蔣仍然認為項英是走皖東線。1941年1月4日夜，項英率新四軍軍部離開雲嶺，即從蘇南灣灘、章家渡渡河，向茂林集結，進入國民黨十幾萬大軍駐紮區。國軍沒有接到讓路的通知，以為新四軍挑釁。1月6日晚，顧祝同發布攻擊命令，7日戰鬥打響。14日，葉挺被俘，項英被手下殺掉，新四軍7,000人戰死或被俘。（中共領導人如王明和一些研究認為，毛與項英有怨，毛欲藉此除之。事實上，此前，毛剷除異己不擇手段，如反「AB團」、置西路軍於死地等等。）
皖南事變一出，中共大作文章，顛倒黑白、蠱惑人心。包括：大肆宣傳所謂「皖南事變真相」，聲討所謂國民黨頑固派破壞團結、破壞抗戰，中共七參政員堅決不出席第二屆國民參政會等等。同時，利用國際力量，包括美國，施壓國民政府。
皖南事變之際，中共雖與美國沒有建立正式官方關係，但對美的輿論滲透和認知作戰早已展開。1936年，美國記者斯諾訪問陝北之後出版《西行漫記》一書，影響甚大（甚至，羅斯福總統後來三次會見斯諾討論中國問題）。1937年底至1938年間，羅斯福總統親信、美國海軍上尉卡爾遜（Evans Fordyce Carlson，1896 – 1947）兩次造訪中共敵後抗日根據地，並將考察結果以信件形式直接呈報白宮。他建議羅斯福加強同中共的聯繫，以期未來建立合作。這些觀點與建議獲得了羅斯福的認可。國民政府遷都重慶後，中共代表周恩來在渝開展外交，至1941年初初步形成了全方位，多領域，深層次的對美關係網（如時任美駐華使館官員、美國總統代表、著名作家、知名學者等）。
皖南事變爆發後，中共迅速打出「美國牌」。美國已是國民政府國際求援之重心。當時美國正在討論《租借法案》，以「突破」中立政策的束縛，向包括中國在內的盟國提供必要的物資援助。
一方面，通過斯特朗、斯諾等記者在紐約的報紙和《亞美》雜誌上製造輿論攻勢。卡爾遜則在美國檀香山公開譴責皖南事變「實由國民黨妒忌共產黨勢力之發展，而此種妒忌，乃由於日本間諜居間對國民黨反共分子作不斷煽動之所促成。其次，亦為國民黨不願放棄其一黨治國之觀念，有以使然」。
另一方面，抓住羅斯福總統特使居里（Lauchlin Currie）訪華（1941年2月8-26日）的機會，實現了與美國政府高層的第一次會談。
居里是經濟學家，曾參與羅斯福新政改革，自1939年起任總統行政助理和經濟顧問，並協助制定美國外交政策。美國白宮對外宣稱居里「此行目的系就地蒐集中國一般經濟現狀之參考資料，並與中國政府商討有關此項現狀之各項問題」，而實際上羅斯福委託給居里的一項重大政治使命則是確切掌握國共關係的現狀。
當時，羅斯福總統已被嚴重誤導，對中共的本質、國共關係的內情、毛澤東的陰謀、皖南事變的複雜背景等等，均缺乏認識，而受斯諾、卡爾遜等人走馬觀花的報道、報告，以及美國駐華使館部份「親共」人員所影響。
2月7日，居里抵達重慶，拜會蔣介石時遞呈了羅斯福總統的口信：「予自萬里外觀察中國之共產黨員，似與我等所稱之社會黨員，無甚差別。彼等對於農民、婦女以及日本之態度，是值吾人之讚許。故中國共黨與國民政府相類者多，相異者少，深盼其能排除異見，為抗日戰爭之共同目標而加緊其團結……我人深信，中國必獲最後之勝利，並深信中國與英、美為一共同目標而作戰，他日戰勝侵略國家，我等將同沾其利益」。羅斯福總統對中共之同情，於此可見一斑。（居里曾附加解釋：「總統述此口信後，本人乘記憶尚新之際，曾筆錄之……適述羅斯福總統口信，亦具機密性，本人未以之告於國務院中任何閣員，亦未訴之詹遜大使。」）
經蔣介石同意，在英國駐華大使卡爾（Sir Archibald Clark Kerr）的安排下，2月14日，周恩來與卡里舉行會晤。
需要指出的是，作為羅斯福總體派往中國的第一個特使，居里本人後被指控為蘇聯特工，為中國落入共產黨之手出了大力。早在1939 年，共產黨叛逃者Whittaker Chambers 在與羅斯福安全主管Adolf Berle 會面時就確認居里是蘇聯特工。可惜，此情報被擱置。1945年11月，美國聯邦調查局局長 Edgar Hoover 首次指控柯里是間諜。1948年，美共黨員、間諜Elizabeth Terrill Bentley再次指控居里。居里在眾議院非美活動委員會否認指控，沒有受到起訴。不過，美國軍方秘密的Venona項目——破解戰時蘇聯的電信信號，可能已經確定居裏為蘇聯情報來源。1954年，柯里試圖更新他的美國護照時被拒。
因此，在（一）羅斯福總統總統對中共的認知被誤導，（二）特使居里為蘇聯特工的情形下，借皖南事變對蔣介石施壓，就不難想像了。美國政府認定：國民黨在退居西南一偶隨時有滅亡危險的情況下, 不忙於與共產黨合作抗日，而是採取攻擊共產黨領導的新四軍。
2月13日，即居里與周恩來會晤前一天，美國國務院還向中國駐美大使胡適表示，願意向中國「貢獻適當與切實的助力」。但是，居里與周恩來會談結束後，羅斯福政府態度驟變，很快通過居里正式向蔣介石聲明，「美國在國共糾紛未解決前無法大量援華，中美間的經濟、財政等各問題不可能有任何進展 。」這大大限制了國民政府皖南事變善後的政策空間。
本來，如蔣介石所說，新四軍「違抗命令」「襲擊友軍」「侵佔防地」「稱兵作亂」「破壞抗戰」，皖南事變是國民政府「徹底整飭軍紀」之不得已舉措，「並無其他絲毫政治或任何黨派的性質夾雜其中」。
但是，中共巧舌如簧，居然能夠混淆視聽、指鹿為馬，誘使美國同情自己，施壓國民政府。而羅斯福政府自以為是、偏信一方、貿然介入，從皖南事變開始，越走越遠了。中共最終之成功竊國，美國有一份難以推卸的責任。
2020年10月，時任白宮安全助理奧布萊恩（Robert C. O’Brien）撰文指出，1930 年代以來美國外交政策最大的失敗，是在中國。「我們怎麼會犯這樣的錯誤？主要是無視中國共產黨的意識形態。我們沒有聽取中共領導人的話，也沒有閱讀其主要文件，而是相信了我們願意相信的東西：中國執政黨只是名義上的共產主義。」
這份遲到了幾十年的反思，值得每個人深思。
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