絲綢之路開啟後，越來越多的外國人和商品等進入大漢王朝。來自身毒的大象、孔雀，來自安息國的鴕鳥、獅子等，以及產自西域的瓜果，如葡萄、石榴、西瓜、無花果等，乃至琵琶等樂器都讓漢朝人大開眼界。
漢武帝也非常樂意展示大漢帝國的富足和強盛。彼時，漢武帝屢次到海邊之地視察，每次都讓外國使者跟隨其後，大凡人多的城鎮都要經過。漢武帝還常常準備豐厚的禮物賞賜給外國使者，讓他們遍觀各地倉庫中儲藏的物資，以表現漢朝的廣大，讓他們傾倒驚駭。
不過，雖然絲綢之路得以開啟，但匈奴在西域仍保有影響力，對漢朝使者和往來客商多有侵擾，西域諸國也懾於匈奴的武力，而成為匈奴人的幫凶。
為了削弱匈奴在西域的力量，也為了聯合西域諸國對付匈奴，保證絲綢之路的通暢，漢武帝對西域國家採取和戰並用、恩威並施策略，即對友好的西域國家實行「和親」，對與匈奴親密的國家則進行軍事討伐。
和親烏孫國
公元前114年，張騫在回國後的第二年即去世，但其所奠定的漢朝與西域的關係得到進一步發展。
因烏孫國親近漢朝，匈奴十分生氣，因此想攻打烏孫。感到恐懼的烏孫王於公元前105年以良馬千匹為聘禮向漢求和親，希望能娶漢朝諸侯女兒做妻子，同漢朝結為兄弟。
漢武帝將江都王劉建的女兒細君公主嫁給烏孫國王。細君死後，漢又以楚王戊孫女解憂公主嫁給烏孫王。
解憂公主始終執行漢武帝的和親政策，其侍者馮鐐亦深知詩文事理，作為公主使者常持漢節行賞賜於諸國，深得尊敬和信任，被稱為「馮夫人」。她們的所為鞏固和發展了漢朝同烏孫的關係。
烏孫國後來成為漢朝打擊匈奴的重要基地。漢宣帝時，烏孫曾出兵5萬，協助漢軍攻打匈奴。這一切都應歸功於漢武帝的遠見卓識。
滅車師 大敗樓蘭
另一方面，漢武帝還劍指與匈奴保持關聯、且為匈奴耳目的車師國、樓蘭國、大宛國、郁成國和輪台國。
車師國位於今天新疆吐魯番一帶，是匈奴進入西域的門戶，又地處由玉門關沿絲路中段北道進入西域的交通要道，是兵家必爭之地。在張騫出使西域後，漢朝的使者往來更加頻繁，難免有些背離漢武帝之意的使者，車師國感到巨大的壓力。
此時的匈奴距西域並不遠，在匈奴的挑唆下，車師人開始對漢使不客氣起來，不僅不供應漢使飲食，而且多次派兵阻攔漢使前進的道路，殺害敢於反抗的漢使，搶劫漢朝使者的財物。
此外，車師人收了匈奴的錢後，還當上了匈奴的眼線，使漢朝使者的行蹤被匈奴掌握，因此漢使常被匈奴的騎兵劫殺。
樓蘭國位於今天新疆羅布泊一帶，其所為與車師人差不多，殺害漢使，充當匈奴人的眼線。漢朝使者的生命安全得不到保障，這讓漢武帝相當憤怒。
為了保證通往西域道路的暢通無阻和遠揚軍威，漢武帝遂於公元前108年，派遣將軍趙破奴率領數萬漢軍出擊西域。匈奴人聞聽後，早早把兵撤走。而趙破奴先以七百輕騎突襲樓蘭，生擒樓蘭王；接著又指揮數萬大軍迅速攻陷車師王城。
被擊破的車師人遷至吐魯番盆地，投靠了匈奴，分佈於博格多山南北。而樓蘭王子則被送至漢王朝作人質。樓蘭同時也向匈奴送去一個王子，表示在匈奴、漢之間嚴守中立。
在滅了車師，大敗樓蘭後，漢朝從酒泉修築亭鄣，直修到玉門關。
大宛國之戰
漢武帝初次揚威西域大獲成功，趙破奴因之受封浞野侯。在滅樓蘭、車師四年後，即公元前104年，漢武帝再次出兵西域，目標是大宛國。
《史記》記載，大宛國這地方是張騫在尋找大月氏時發現的，離漢朝大約一萬里，在今天中亞的烏茲別克斯坦和吉爾吉斯斯坦一帶。
大宛國王本來就聽說漢朝錢財豐富，曾想與漢朝溝通，卻未成功，所以見到張騫十分高興，因此幫助他到達月氏國。
張騫回國後稟告漢武帝，大宛國的風俗是定居一處，老百姓耕種田地，種稻子和麥子。那裏還出產葡萄酒，特別是那裏的馬出汗帶血，據說其祖先是天馬的兒子。漢武帝相當重視騎兵，自然也相當重視良馬。
然而，大宛以西諸國，認為自己遠離漢朝，漢朝還不能以禮約束他們，因此也並不順從。
有漢朝使者回來稟報漢武帝，說大宛國有好馬，藏在貳師城，但他們藏起來不肯給漢使。早就聽聞汗血寶馬美名的漢武帝於是派車令等拿著千金和金馬，請求大宛王交換貳師城的好馬。
大宛國國王與大臣們商議，認為漢朝與之相距遙遠，不會遠征出兵，因此拒絕漢武帝的要求，並殺死漢朝使者，搶去他們的財物。
震怒的漢武帝在一位曾出使過大宛國的大臣的「像大宛這樣的弱小國家，只要三千弓弩兵就能把它給射滅了」的說辭下，下令西征大宛，統帥是貳師將軍李廣利。
公元前104年，李廣利率領數萬大軍出征。然而，此次遠征因路途遙遠，霉運不斷。當遠征軍到達大宛國的附屬郁成國的城下時，數萬士兵僅存幾千，結果遭到慘敗。
兩年後，李廣利率領殘部退入敦煌，此時只剩兩千餘人。李廣利只好上書要求罷兵，漢武帝予以拒絕。
就在漢武帝為大宛之戰鬱悶之時，曾經揚威西域的英雄趙破奴將軍在與匈奴的作戰中全軍覆沒，趙破奴被俘。大臣們於是紛紛要求武帝停止對大宛的軍事行動，全力對付漢朝最大的敵手匈奴。不願放棄西域的漢武帝，決定再組織一次更大規模的遠征。◇
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