曾打開潘多拉魔盒 賀建奎欲再篡改人類基因

四年前，中國科學家賀建奎偷偷摸摸地將修改過基因的人類胚胎放入人體子宮，製造了至少三名基因改造嬰兒，成為人類歷史上第一個篡改人類基因庫的人，並可能因此打開了潘多拉魔盒。近期他又高調宣稱，他將繼續改造人類基因的「事業」。

六月底，賀建奎發布了一項研究提案，宣稱將對小鼠胚胎進行基因編輯，然後對人類受精卵細胞或受精卵進行基因編輯，以測試突變是否「能夠預防阿茲海默症病」。賀建奎聲稱，不會將基因被編輯過的胚胎植入人類子宮。

而在四年前，他將基因被編輯過的胚胎植入了人類子宮，製造了至少三名基因改造嬰兒，引發全世界震驚。

瞞天過海製造基因改造嬰兒

2018年11月28日，在沒有發表任何同行評議論文的情況下，賀建奎在香港舉行的第二屆人類基因組編輯國際峰會上宣布，被他修改了基因的兩名嬰兒降生。他採用CRISPR/Cas9技術，試圖通過刪除CCR5基因來阻斷HIV病毒進入細胞的途徑，從而讓嬰兒獲得對HIV的免疫能力。

CRISPR/Cas9是一種特定、高效和多功能的基因編輯技術，可以被用來修改、刪除或糾正DNA的精確區域。

然而，賀建奎向實施手術的醫生和嬰兒出生醫院隱瞞了胚胎的祕密，更向全世界同行專家們隱瞞了製造基因改造嬰兒一事。他沒有在科學期刊或者學術會議上光明正大地宣布，他打算將基因被編輯過的胚胎植入人類子宮。更加令人不齒的是，賀建奎使用他人的血液樣本為胚胎的生物學父親掉包送檢，以免醫護人員可能因為得知該父親是艾滋病人而拒絕。

在香港峰會召開的數天前，賀建奎向基因編輯技術的權威、CRISPR技術的共同發明人、加州大學教授杜德納（Jennifer Doudna）發送了一封電子郵件，主題是「嬰兒誕生了」。杜德納(Doudna)與他人在2012年共同發現了一種名為CRISPR的奇怪細菌免疫系統可以像Word編輯文檔一樣巧妙地編輯DNA。杜德納在2020年因為發明CRISPR技術而獲得諾貝爾化學獎。

杜德納在收到郵件之後的第一反應是：「這是假的，這是個笑話。」她告訴《科學》雜誌，「『嬰兒出生了』，誰會把這句話放在如此重要的電子郵件的主題行中？這看起來令人震驚，並且是以一種瘋狂的、近乎喜劇的方式。」

西方專家質疑

在確定了這不是一個玩笑之後，頂尖專家們在峰會召開前一天的自助晚餐上向賀建奎拋出了一系列技術問題：你嘗試用 CRISPR 編輯了多少個胚胎？有多少成功了？你是如何決定植入哪些胚胎的？你做了哪些測試來確定編輯是按計劃進行的？

專家們也拋出一系列倫理問題：你為甚麼選擇與HIV感染有關的CCR5基因進行編輯？父母是否了解其潛在孩子面臨的風險？你如何確定？

賀建奎招架不住。他從口袋裏掏出一些現金，扔在桌子上，溜之大吉。

賀建奎不是第一次受到這樣的質疑。在2017年於加州伯克利舉行的一次小型研討會上，專家們就已經向賀建奎提出了類似的疑問。

在那次研討會上，賀建奎展示了使用CRISPR編輯小鼠、猴子和人類胚胎（未懷孕）的工作，但他並未透露，他打算將胚胎植入人類子宮。

一位生物學家對賀建奎工作的技術細節提出了質疑，尤其是他如何分析編輯後的基因組，以發現被稱為脫靶效應的意外編輯。這是一個關鍵的安全問題。脫靶效應指的是在基因編輯過程中可能產生的非特異或非預期的遺傳修改。

這位生物學家擔憂的事成真了。對於那些已經誕生的基因編輯嬰兒，賀建奎無法確定他的操作導致基因發生了怎樣的變化。

未知的基因改變

根據賀建奎2018年在香港峰會上的談話以及對美聯社披露的信息，他的團隊總共注射了31個胚胎，最終成功了21個。在胚胎3至5天時對細胞進行的分析顯示，存在編輯混亂的情況。沒有一個能夠複製已知可預防艾滋病毒的CCR5突變。然而，賀建奎團隊還是植入了11個基因被修改的胚胎。

賀建奎無法證明，他的操作沒有導致基因發生脫靶效應或其它非預期改變。幾位科學家審查了賀建奎向美聯社提供的實驗數據，認為賀建奎所做的測試不足以表明其編輯工作有效或排除了危害。他們還指出，有證據表明基因編輯不完整，並且至少有一個雙胞胎似乎是由具有各種變化的細胞拼湊而成。

根據美媒「STAT新聞」報道，賀建奎在2017年跟加州大學聖克魯斯分校的計算生物學家馬克斯·豪斯勒(Max Haeussler)進行了一次對話。賀建奎表示他做了「短讀測序」，也就是對短DNA片段進行了測序，以確認基因編輯是否成功，但是他並沒有測試是否發生了染色體的大段重排。這就好像在校對文檔時，你能夠發現一兩個字的亂碼，但卻不能發現大段落的錯亂。後來在香港峰會上，當專家們質疑這個問題時，賀建奎卻聲稱，如果附近沒有重要的基因，那麼像這樣的大段重排並不是甚麼大問題。

DNA中有一些片段不能編碼蛋白質，曾經被人認為是無用序列，被戲稱為「垃圾DNA」。然而，從20世紀90年代初開始，人們對「垃圾DNA」，尤其是重複序列的看法開始發生變化。事實上，現在越來越多的生物學家將重複序列視為基因組的寶藏。科學家發現，這些片段並不是無用的DNA，相反，它們與周圍的基因組環境相互作用，可以充當基因重組的連接點，以及調節基因表達。因此，賀建奎認為的不重要DNA片段，可能其實是重要的。

賀建奎所進行的操作，即使按照預期成功修改了基因，都可能給嬰兒的生命帶來損害。因為科學家發現，缺失正常CCR5 基因的人，面臨著感染某些其它病毒，例如西尼羅河病毒，以及死於流感的更高風險。科學家還發現，那些擁有兩個異常CCR5基因拷貝的人，活到76歲的可能性降低了約 21%。

而由於賀建奎並不能確定基因修改之後的變化，他的操作將給嬰兒帶來更多不可預知的後果。科學家發現，使用CRISPR基因編輯技術可能導致人類胚胎發生意外變化。2020年10月研究人員在《細胞》雜誌上發表的論文顯示，當使用CRISPR技術修改一名先天性失明男子的精子所生成胚胎的EYS基因時，40個胚胎當中大約有一半丟失了該基因所在染色體的大片段或整個染色體。科學家還發現，基因組的無意編輯可能會給患者帶來嚴重的長期併發症，包括惡性腫瘤。

美國科學院發布基因編輯指導準則

人類目前的基因編輯實驗分為兩種——體細胞編輯和種系細胞編輯。體細胞編輯針對的是非生殖細胞，這些細胞中發生的變化僅影響接受基因療法的人。而種系細胞編輯則改變生殖細胞（如精子和卵子）中的DNA。生殖細胞DNA的變化會代代相傳。這意味著，人類的未來都會受到影響。

這就是為甚麼，即使CRISPR技術已經讓基因編輯變得相當容易，但西方科學家們仍然誠惶誠恐，沒有跨出將基因改造過的胚胎植入人類子宮的那一步。

在很多西方國家，將基因改造的人類胚胎植入人類子宮是違法的。美國不允許食品藥品管理局(FDA)放行這類實驗。

美國國家科學院(U.S. National Academies of Sciences)、國家工程院(National Academy of Engineering)和國家醫學院(Institute of Medicine)2017年發布的一份文件中給出了最新的國際指導準則。該準則比政府立法更為寬鬆，沒有完全禁止將基因編輯過的胚胎植入子宮，而是列出十條限制條件，包括：缺乏合理的替代方案；僅用於預防嚴重疾病狀況；有令人信服的證據證明突變基因導致疾病；有關於操作的風險和健康益處的可靠數據；臨床試驗期間有持續和嚴格的監督；保持最大透明度等等。

2018年11月26日，在香港峰會開幕前夕共進晚餐時，美國威斯康星大學麥迪遜分校法學院的生物倫理學家阿爾塔·查羅(Alta Charo)問賀建奎，他是否理解2017年NASEM文件和英國納菲爾德生物倫理委員會2018年文件所闡述的有關編輯人類基因原則的重要性。他指出，這兩份文件給種系細胞基因編輯亮起了黃燈。

「我絕對覺得我符合所有標準。」賀建奎聲稱。

「這讓我感到震驚。」查羅告訴《科學》雜誌。

斯坦福生物物理學家奎克(Stephen Quake)對《華爾街日報》表示，西方國家的人氣壞了，因為為了防止HIV感染，他們根本不需要採用這種療法。通過其它方法也可防治HIV，比如生殖治療能「清洗」精子上的病毒，減少傳播風險。

NASEM文件的幾位作者表示，賀建奎忽視了他們對於編輯人類基因發布的嚴格標準。他們呼籲，除了科學界的自我監管之外，政府還需要對人類種系編輯進行監管。文件作者之一、麻省理工學院的理查德·海因斯(Richard Hynes)說：「聲稱文件中的任何內容向賀建奎授予了任何許可，都是對事實的歪曲。」