阿片類（Opioid）強效鎮痛藥如芬太尼、嗎啡和海洛英由於其致命的副作用，一直是令醫學界頭疼的問題之一。如今一批生化學家發現，如果從人體內與藥物鎖定的蛋白——「阿片受體」上著手，有望開發出既能強效鎮痛又沒有緻命副作用的新型藥物。

研究者們發現，對人體產生致命作用的並非阿片藥物本身。藥物進入人體後與人體內遍佈大腦到各處神經系統的細胞壁上的受體結合，蛋白受體受藥物激發，可產生鎮痛效果，但同時也產生很多嚴重的副作用，甚至是致命的。數據顯示，2016年僅在美國這類副作用致死逾5萬人。

研究者之一、北卡羅萊納大學醫學系的藥理學家Bryan Roth說，其實這種情況是可以改變的。這個領域的專家們多年來一直在研究一種能提供鎮痛效果毒副作用較小的阿片藥物。但要造出這種藥物，藥學家們必須先明確受體的結構。

造出這種藥物必先明確受體結構

這篇今年初發表在《細胞》雜誌上的研究稱，Roth和二十多位同事首次獲得了阿片受體kappa的結構，已傳到網上與業界共享——這為開發更安全的阿片藥物鋪平了道路。

目前科學家們找到了四種主要的阿片受體，mu、delta、kappa和nociceptin。像芬太尼、海洛英和嗎啡這些藥物主要都作用於mu受體——而該受體在產生鎮痛效果的同時，也導致嚴重的毒癮和致命的神經類副作用。

而kappa受體產生的副作用相對輕一些，比如幻覺和焦躁，至少不是致命的。而且，越來越多的證據顯示，如果設計合適的藥物，還可以只激發鎮痛療效，而免於激發那些副作用。

研究者們把這稱為「選擇性應激」，其取決於受體的形狀結構。當藥物分子綁定kappa受體時，會改變受體的形狀從而激發不同的神經信號。Roth和同事們認為，其中一種形狀產生的信號是治療所需要的——即鎮痛的效果；而其它形狀激發的就是產生副作用的神經信號，如幻覺等。

Roth解釋說，要設計只激發我們所需效果的藥物，必須了解被激活時受體的形態結構，否則就像「在不知道鑰匙孔形狀的情況下配鑰匙」。而Roth和同事們認為，他們已找到了這種激活狀態下受體的結構。

他們說，要找到這個結構，需要複雜的分子工程技術。2012年，科學家們利用X射線晶體學獲得了非激活狀態下的kappa結構。

但是激活狀態下的kappa很不穩定，因此獲得其結構要難得多，直到目前才找到途徑。Roth說他們進行了很多次嚐試，「而且有很大靠運氣的成份」——在數百次嚐試中，獲得了21個數據，才得到了他們發佈的結構。

不少非該研究小組的專家們都相信該研究成果將讓這一領域得到飛躍性發展。

全球上百實驗室在研究kappa受體

在kappa受體領域鑽研了十多年、致力於開發止痛劑和抗抑鬱藥物的華盛頓大學神經學專家Michael Bruchas說：「目前世界上約有上百個實驗室都在研究kappa受體，還不包括醫藥公司在內，這將是個大範圍的研究。」

Bruchas說，這些實驗室的化學和藥理專家們可能都已從網上下載了該受體結構進行研究。它將為數億種化合物建模帶來很大幫助。當然後面的路還很長，研究者們得從如此大量的化合物中選出合適的入圍者進行實驗室培養皿試驗、動物試驗，進而人體試驗。但不管怎樣，鑒於阿片藥物每年致死人數數量之大，探索安全替代品的努力一直是全世界急迫的任務。◇

 

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