加州大學一項新研究發現,腦細胞清理有缺陷的蛋白質分子的能力逐漸下降,才是導致阿茲海默症(Alzheimer's)的深層原因。

阿茲海默症是老年認知障礙症裏常見的一種類型。以前的研究發現, 澱粉樣蛋白斑塊(amyloid plaques)和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles) 是患者腦組織內普遍都有的特徵。斑塊指的是澱粉樣肽的累積;纏結的神經原纖維主要由tau蛋白構成。現在醫生一般以同時見到這兩個指標來確診阿茲海默症。

但是這份新研究發現蛋白斑塊和神經元纖維纏結是阿茲海默症的表徵,並不是引發這種疾病的根本原因。這份研究的主要作者加利福尼亞大學河濱分校(University of California, Riverside,縮寫為UCR)的化學教授瑞安朱利安(Ryan Julian)說:「20%腦組織出現斑塊的人並沒有失智的症狀。這樣看來腦組織的斑塊不是這種疾病的根本原因。」

他們的調查認為,蛋白分子的同分異構體(isomer)不斷累積,細胞無法及時將它們清除才是這種疾病主要的成因。

「同分異構體就是化學分子式完全相同的化合物,但是其分子的三維取向不同。」朱利安說,「常見的例子就是我們的雙手。雙手分別是對方的異構體,是個鏡像版本,不是完全一樣的複製體。異構體也有手性(handedness) 的差異。」

朱利安說所謂手性的差異指的是,組成蛋白的氨基酸可以是左手異構體,也可以是右手異構體,但是,研究發現活的生物體內的蛋白全部由左手異構體的氨基酸組成。

這份研究掃瞄了一些人捐贈的腦組織樣品。這些人大腦中存在澱粉樣斑塊,但是沒有失智的症狀。研究人員發現,這些人腦中的tau蛋白都具有正常的手性,也就是呈現左手手性,而那些腦中也有斑塊並出現認知障礙症的患者腦中的蛋白卻能看到異常的右手手性。

研究介紹說,人體內多數蛋白質的半衰期不會超過48小時。然而,如果蛋白在體內時間太長,特定的氨基酸就會轉變為異構體。

「如果你把右手的手套戴在左手上,顯然不好用。這和生物學上的道理是一樣的,如果左手套自己會變成右手套,那麼以後就不好用了,分子就會出問題。」朱利安說。

一般來說,生物體具有自噬(autophagy)機制,即會從細胞中把有缺陷的蛋白清除出去。人大約過了65歲以後,這個清除的速度會變慢。

研究者表示,這項成果有助於調整對阿茲海默症的防治方式。一方面,現在有很多可以改善自噬機制的藥物,原本是用於治療心血管疾病的,申請將它們用於治療阿茲海默症,審批的速度會比開發新藥快得多。

另一方面,科學家知道禁食會刺激身體的自噬機制。當細胞從食物中獲取的蛋白質不夠的時候,會自動回收細胞內的蛋白填補空缺。運動據信也會刺激這個自噬機制。

朱利安說,這些生活習慣的調整配合藥物治療,可能將有助於預防阿茲海默症。

這份研究11月24日發表於《蛋白質組研究雜誌》(Journal of Proteome Research)。◇