2016年諾貝爾生理學或醫學獎於10月3日揭曉,來自東京工業大學的研究者大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因發現自體吞噬(autophagy)的機制而獲得此獎。讓很多人感到好奇的是,這個細胞自體吞噬有何特別之處大隅良典為何獲得2016年諾貝爾醫學獎 ?大隅良典為何獲得2016年諾貝爾醫學獎?大隅良典對此研究有何貢獻?

自體吞噬是細胞中一種降解和再生細胞組分的基本細胞過程,詞語「autophagy」源自希臘詞語「auto-」和吞噬(phagein),前者意思是「自我」(self),而後者的意思則是「去吃」,而自噬表示的就是「自己把自己吃掉」(self eating)。

自體吞噬這種概念是20世紀60年代提出來的,當時科學家們首次觀察到細胞能夠通過將自身內容物裹入到膜結構中來破壞內容物,從而形成袋裝的囊泡結構,這種囊泡結構能夠被運輸到再循環小泡結構中進行降解,這種小泡結構稱之為溶酶體。但研究這種現象的困難性,使得到迄今為止科學家們對此知之甚少。

直到20世紀90年代早期,研究者大隅良典進行了一系列實驗,他利用麵包酵母進行研究,鑑別出於對自體吞噬作用非常重要的關鍵基因,隨後他進行了大量研究,闡明了酵母細胞中自體吞噬作用發生的分子機制,並且也在人類的機體細胞中發現了類似更為複雜的機制。

一項突破性的實驗

大隅良典從事於多項領域的研究,但從1988年建立實驗室開始,他就開始重點關注於細胞液泡中蛋白質降解機制的研究,細胞液泡是和人類細胞溶酶體相對應的一種特殊細胞器,酵母細胞相對更容易研究一些,因為其經常作為科學家們研究人類細胞的良好模型,尤其是酵母細胞能夠被用於鑑別對複雜細胞通路非常關鍵的基因;但大隅良典面臨著一項挑戰,那就是酵母細胞非常小,而且在顯微鏡下細胞中的內在結構並不容易被區分,同時研究者也並不確定是否在酵母細胞中存在自體吞噬的過程,他推斷,是否能在自體吞噬過程處於活性狀態時干擾液泡中的降解過程,隨後自噬體就會在液泡中積累,這樣一來就能夠在顯微鏡下觀察到。

隨後研究者大隅良典培養了缺失液泡降解酶類的酵母突變體,同時通過使得細胞飢餓來刺激自體吞噬作用的發生,結果非常驚人!隨著時間過去,細胞液泡中慢慢充滿了小型的囊泡結構,而且這些囊泡結構並不會被降解;這些囊泡結構就是自噬體,而且研究者的實驗證明了在酵母細胞中的確存在自體吞噬過程,儘管該過程非常重要,如今大隅良典僅有一種方法來鑑別參與自體吞噬過程的關鍵基因並且對其進行特性研究,這是一項突破性的發現,1992年研究者大隅良典表了相關的研究結果。

自體吞噬基因被發現

研究者的實驗結果表明,自體吞噬過程存在於酵母細胞中,緊接著,大隅先生對成千上萬個酵母突變體進行了研究,並且鑑別出了對自體吞噬過程非常重要的基因。

如今研究者大隅良典利用其工程化的酵母菌株進行研究,即在飢餓狀態下能夠積累自噬體的酵母細胞;如果對自體吞噬作用重要的基因處於失活狀態下自噬體的積累過程並不會發生,於是大隅先生將酵母細胞暴露於一種特殊的化學物中,這種化學物能夠隨機引發多種基因發生突變,隨後研究者就能夠誘導酵母細胞發生自噬作用,在發現酵母細胞中存在自噬過程的一年內,研究者大隅良典還鑑別出了第一批對自噬作用非常重要的基因,在接下來的一系列研究中,研究者對這些基因所編碼的蛋白質的功能進行了特性研究和描述,結果表明,自體吞噬過程能夠被一系列級聯的蛋白質和蛋白質複合體所控制,每一種蛋白質或蛋白質複合體都能夠調節自噬體開始和形成的不同階段的發生。

酵母中存在與哺乳動物細胞中的溶酶體類似的「空泡」結構。大隅先生發現的酵母突變體缺乏空泡降解酶。當這類酵母細胞處於飢餓時,自噬體迅速在空泡中積累。他的實驗證明了自噬過程在酵母中存在。他後續研究了數千酵母突變體,並確定了自噬過程必不可少的15個基因。

大隅良典1945年出生於日本福岡市。1974年獲東京大學博士學位。1988年,他結束了在美國紐約洛克菲勒大學的科學研究,回到日本建立了自己的實驗室。他現任綜合研究大學院大學名譽教授、基礎生物學研究所名譽教授、東京工業大學前沿研究機構特聘教授。

大隅良典教授的開創性研究,為人們準確理解在許多不同生理過程中,特別是飢餓或者細胞受到感染的情況下,細胞自噬的重要功能,意義重大。不難想像,如果自噬過程無法正常進行,就會導致多種疾病。這些疾病包括癌症、帕金遜症、阿茲海默症,以及心肌病。◇